Mikroba Usus Mungkin Menjadi Kunci untuk Mengatasi Alergi Makanan
Mikroba Usus Mungkin Menjadi Kunci untuk Mengatasi Alergi Makanan – Terapi baru sedang menguji apakah bakteri pelindung dapat meredam respons imun yang berbahaya terhadap makanan.
Mikroba Usus Mungkin Menjadi Kunci untuk Mengatasi Alergi Makanan
Baca Juga : Memanipulasi Ekosistem Mikroba yang Tak Terlihat Masa Depan Rumah Sakit?
hospitalmicrobiome – Sebagai seorang anak, Cathryn Nagler mengalami gatal-gatal ketika dia makan telur. Dia bereaksi terhadap penisilin. Bekerja di laboratorium setelah kuliah, dia mengembangkan alergi parah pada tikus yang menyebabkan mengi, bengkak, dan kesulitan bernapas dua kali membawanya ke ruang gawat darurat.
Saat ini, Nagler adalah seorang ahli imunologi di University of Chicago dan membantu merintis bidang penelitian yang sedang berkembang: mempelajari bagaimana bakteri dalam usus dapat dimanfaatkan untuk membantu orang dengan alergi makanan.
Bukan pengalaman pribadi dengan alergi yang mengilhami minatnya. Sebaliknya, itu adalah pengamatan aneh yang dia buat sebagai mahasiswa doktoral pada 1980-an. Dia sedang mempelajari tikus yang sistem kekebalannya rusak dan menyerang protein kolagen di dalam persendian mereka, menyebabkan radang sendi parah. Para ilmuwan dapat memulai penyakit ini dengan memberikan suntikan kolagen di bawah kulit. Tapi, anehnya, ketika Nagler kemudian memberi makan kolagen makhluk itu menggunakan tabung yang meliuk ke perut mereka, efeknya sebaliknya: Tikus menjadi lebih baik.
Beberapa dekade kemudian, konsep ini, yang disebut imunoterapi oral, telah digunakan sebagai pengobatan untuk alergi makanan, yang mempengaruhi sekitar 32 juta orang di Amerika Serikat, termasuk sekitar dua anak sekolah per kelas. Selama sepuluh tahun terakhir atau lebih, beberapa ahli alergi telah mulai merawat pasien alergi makanan dengan dosis kecil dan teratur dari makanan yang mengganggu (atau produk yang dibuat darinya) untuk menenangkan respons alergi. Pendekatan ini semakin populer dengan persetujuan pada bulan Januari dari versi standar satu set kapsul harian untuk mengobati alergi kacang oleh US Food and Drug Administration .
Tetapi imunoterapi oral memiliki kelemahan. Regimen ini bisa menegangkan, karena melibatkan konsumsi makanan sehari-hari yang bisa membunuh. Ini tidak bekerja untuk semua orang dan tidak banyak membantu memperbaiki penyakit yang mendasarinya. Sukses sebagian besar berarti memperoleh kemampuan untuk makan beberapa kacang dengan aman, misalnya, daripada bereaksi terhadap setitik tepung kacang.
Bagi beberapa keluarga, keuntungan sederhana ini mengubah hidup. Namun, itu berbahaya: Pasien harus mengonsumsi sedikit makanan setiap hari, atau beberapa kali seminggu, selama sisa hidup mereka atau mereka bisa kehilangan perlindungan .
Jadi Nagler dan beberapa peneliti lainnya sedang berupaya menemukan cara untuk mengobati alergi makanan dengan lebih mudah dan tahan lama. Mereka menargetkan apa yang mereka yakini sebagai akar penyebab ketidakseimbangan dalam komunitas bakteri menguntungkan, atau mikrobioma, yang hidup di usus kita dengan harapan mengatur ulang sistem kekebalan.
Memproduksi perawatan berbasis mikrobioma akan menjadi tantangan , dengan banyak detail yang harus dijelaskan, seperti mikroba mana yang harus disediakan dan cara terbaik untuk mengirimkannya. Tapi pendekatan ini mendapatkan momentum. Tahun lalu, tim Nagler dan kelompok lain di Boston melaporkan langkah maju yang penting: Mereka mencegah respons alergi parah pada tikus yang rentan alergi dengan memasok mikroba usus dari bayi manusia yang sehat dan tidak alergi. “Datanya bagus, dan sangat menggembirakan,” kata ahli alergi anak Jaclyn Bjelac dari Klinik Cleveland.
Dan pada bulan Maret, para ilmuwan melaporkan menemukan sejumlah besar antibodi terhadap alergen kacang di perut dan usus pasien alergi, lebih lanjut mendukung gagasan bahwa saluran pencernaan adalah hotspot untuk pengaturan dan pengobatan alergi makanan. Sudah, perusahaan sedang menguji beberapa strategi.
Sudah lama menjadi teka-teki mengapa satu orang mentolerir makanan sementara yang lain alergi tetapi, seperti yang diuraikan dalam artikel yang dia tulis bersama di Tinjauan Tahunan Imunologi , Nagler yakin bahwa mikrobioma adalah kuncinya.
Empat tahun setelah menyelesaikan pekerjaan pascasarjananya, Nagler mulai menjalankan laboratorium di Harvard Medical School. Dia sedang mempelajari penyakit radang usus, bukan alergi makanan, saat itu. Tetapi karena penelitian pada 1990-an menunjukkan bahwa penyakit radang usus terutama disebabkan oleh reaksi kekebalan terhadap bakteri usus, dia mengalihkan perhatiannya ke mikrobioma.
Kemudian, pada tahun 2000, ia menemukan publikasi yang menarik. Ini menggambarkan model tikus untuk alergi kacang yang meniru gejala utama yang dialami orang. Tikus menggaruk tanpa henti. Mata dan mulut mereka bengkak. Beberapa orang kesulitan bernapas—respons alergi yang mengancam jiwa yang disebut anafilaksis.
Semua ini terjadi setelah peneliti memberi makan tikus bubuk kacang. “Itu menarik perhatian saya,” kata Nagler. Ini bertentangan dengan temuan sebelumnya dengan tikus rematik, di mana memberi makan kolagen menenangkan reaksi kekebalan. Mengapa perbedaan?
Tikus alergi kacang, laporan lain menunjukkan, memiliki kesalahan genetik yang merusak reseptor yang disebut TLR4 yang berada di membran sel kekebalan dan mengenali mikroba. Tampaknya tikus yang alergi kacang tidak memiliki percakapan silang normal yang terjadi antara mikroba usus dan sel kekebalan.
“Itu adalah momen bola lampu saya,” kata Nagler. Mungkin triliunan mikroba yang hidup di dalam kita menekan respons imun terhadap makanan dengan merangsang reseptor TLR4. Dan mungkin gangguan dalam mikrobioma yang padat itu mengubah penekanan dan menyebabkan peningkatan alergi .
Idenya menyatu dengan tren sejarah. Seiring modernisasi masyarakat, orang-orang pindah ke daerah perkotaan, melahirkan lebih banyak bayi melalui operasi caesar, mengonsumsi lebih banyak antibiotik dan makan lebih banyak makanan olahan dan rendah serat—semuanya mengguncang mikrobioma. Waktu perubahan gaya hidup ini sejajar dengan peningkatan yang diamati dalam makanan dan jenis alergi lainnya, yang kenaikan tajamnya selama satu generasi menunjukkan beberapa penyebab lingkungan.
Pada tahun 2004, Nagler dan rekan kerjanya menerbitkan sebuah laporan yang menunjukkan bahwa kacang tanah memicu anafilaksis hanya pada tikus dengan reseptor TLR4 yang bermutasi , bukan pada galur yang terkait secara genetik dengan TLR4 normal. Perbedaannya hilang ketika para ilmuwan memusnahkan populasi bakteri usus dengan antibiotik. Kemudian, bahkan tikus normal pun menjadi rentan terhadap alergi makanan, yang menyiratkan bahwa bakteri berada di jantung perlindungan. Laboratorium Nagler telah bekerja sejak itu untuk mengidentifikasi bakteri mana yang membantu, dan untuk memahami bagaimana mereka mengatur respons alergi.
Dalam pekerjaan mereka, tim Nagler berfokus pada Clostridia dan Bacteroides dua kelompok utama bakteri dalam usus manusia. Bekerja dengan tikus yang dibiakkan di lingkungan bebas kuman dan dengan demikian tanpa mikrobioma sama sekali, tim menemukan bahwa Clostridia , tetapi bukan Bacteroides , mencegah respons alergi makanan ketika dimasukkan ke dalam usus tikus yang bersih dan berderit.
Ada penjelasan potensial: Tikus yang dijajah dengan bakteri Clostridia memiliki lebih banyak sel T pengatur, sejenis sel yang meredam respons imun. Tikus Clostridia juga menghasilkan lebih banyak molekul yang disebut IL-22 yang memperkuat lapisan usus. Sebuah teori baru mulai muncul: Jika mikroba pelindung hilang, penghalang usus melemah, memungkinkan protein makanan meresap ke dalam aliran darah dan berpotensi memicu respons alergi.
Alasan ini cocok dengan pengamatan aneh bahwa alergen makanan teratas (protein tertentu yang ditemukan dalam susu, telur, kacang tanah, kacang pohon, kedelai, gandum, ikan, dan kerang) memiliki sedikit kemiripan biokimia satu sama lain. Kesamaan mereka adalah kemampuan untuk tetap utuh di saluran pencernaan, yang biasanya memecah makanan menjadi potongan-potongan kecil yang diserap tubuh sebagai nutrisi. “Sepertinya itulah yang membuat kacang menjadi juara—kemampuannya untuk menahan degradasi di usus,” kata Nagler.
Studi lebih lanjut memperkuat hubungan antara bakteri usus dan alergi makanan dan menunjukkan bahwa dampak mikrobioma datang lebih awal dalam kehidupan. Menganalisis kotoran bayi yang sehat dan mereka yang alergi telur atau susu , para peneliti menunjukkan bahwa bayi yang alergi dan tidak alergi memiliki komunitas bakteri usus yang berbeda.
Studi lain melacak 226 anak-anak dengan alergi susu dari bayi hingga usia 8 tahun. Para ilmuwan menemukan bahwa bakteri tertentu, termasuk Clostridia , diperkaya dalam sampel tinja dari bayi berusia 3 hingga 6 bulan yang akhirnya mengatasi alergi mereka , dibandingkan dengan mereka yang tetap alergi. alergi. Para ilmuwan tidak melihat perbedaan yang sama antara kelompok-kelompok ini pada bayi yang lebih tua, menunjukkan bahwa mikroba pelindung alergi hanya dapat bertindak di awal kehidupan.
“Semua ini menunjuk pada konsep jendela peluang dalam hal pencegahan,” kata pemimpin studi Supinda Bunyavanich, ahli alergi anak di Icahn School of Medicine di Mount Sinai di New York City.
Sejak lahir, sistem kekebalan kita dididik dalam pilihan hidup atau mati. Mereka belajar membunuh kuman, tumor, dan sel-sel yang sekarat. Banyak hal lain di sekitar mereka yang harus mereka pelajari untuk tidak dibiarkan sendiri serat saraf, jaringan tulang, protein dari susu, dan kue kering yang dikonsumsi pada waktu kudapan. Studi tikus yang diterbitkan pada tahun 2019 oleh lab Nagler dan tim lain berpendapat dengan meyakinkan bahwa mikroba usus memupuk pengambilan keputusan kekebalan yang kritis ini.
Dalam salah satu penelitian, Nagler dan rekan kerjanya mengumpulkan bakteri usus dari kotoran bayi yang sehat dan alergi susu dan memasukkan kumpulan mikroba tersebut ke dalam saluran pencernaan tikus yang bebas kuman. Mereka menemukan bahwa bakteri usus dari bayi yang sehat melindungi tikus dari respons alergi terhadap susu, sedangkan mikroba dari bayi yang alergi tidak.
Menggunakan teknik matematika dan ilmu komputer untuk menganalisis hasil, tim mengidentifikasi strain bakteri yang ada pada bayi yang sehat tetapi tidak alergi. Mereka juga memeriksa aktivitas gen dalam sel-sel yang melapisi usus pola gen tertentu merupakan karakteristik dari penghalang usus yang sehat dan mencari mikroba yang keberadaannya berkorelasi dengan penghalang yang sehat.
Satu spesies Clostridia , Anaerostipes caccae , muncul dari kedua analisis. Ketika para ilmuwan mentransfer A. caccae sendirian ke tikus bebas kuman, tampaknya meniru perlindungan yang diberikan oleh mikrobioma yang sehat dan penuh.
Tim lain, yang dipimpin oleh Rima Rachid dan Talal Chatila di Boston Children’s Hospital, mengambil pendekatan serupa menggunakan tikus hiper-alergi, menemukan bahwa spesies tunggal Subdoligranulum variabile dan satu set spesies Clostridia mencegah respons alergi . Sel T pengatur adalah kunci untuk respons dan didorong untuk bertindak oleh mikroba.
Studi ini dan lainnya dengan jelas menunjukkan bahwa mikrobioma penting untuk mencegah alergi makanan dan mendorong toleransi, kata Carina Venter, ahli diet penelitian di University of Colorado di Denver yang mempelajari hubungan antara diet ibu selama kehamilan, mikrobioma bayi dan risiko eksim. dan alergi. Tapi, katanya, “bagaimana mikrobioma itu harus terlihat dalam hal keragaman dan dalam hal strain tertentu, kita tidak tahu.”
Banyak hal yang tidak diketahui meninggalkan kebingungan bagi para peneliti yang berharap untuk mengembangkan pengobatan yang lebih baik untuk alergi makanan: Apakah lebih baik untuk menyediakan mikrobioma yang sehat dan lengkap, atau untuk mengisi hanya beberapa mikroba yang berguna? “Saya menggaruk-garuk kepala setiap hari memikirkan hal ini,” kata Rachid.
Dia memimpin studi klinis untuk menguji kemungkinan pertama. Dalam uji coba kecil ini , orang dewasa dengan alergi kacang akan menelan pil yang mengandung bakteri usus dari donor sehat yang telah disaring sebelumnya untuk keamanan oleh bank tinja nirlaba OpenBiome. Pendekatan, yang dikenal sebagai transplantasi tinja , tidak disetujui FDA tetapi semakin banyak digunakan untuk mengobati gangguan usus yang parah dengan tujuan memperbaiki mikrobioma yang sakit dengan memasukkan mikrobioma yang sehat dan seimbang.
Uji coba lain juga sedang berlangsung. Menggunakan strain pelindung yang diidentifikasi oleh tim Boston, Pareto Bio dari La Jolla, California, sedang mengembangkan produk mikroba hidup untuk mengobati alergi makanan. Perusahaan lain, Vedanta Biosciences of Cambridge, Massachusetts, sedang mengembangkan kapsul probiotik yang mengandung campuran strain Clostridia yang dipilih karena kemampuannya untuk menginduksi sel T regulator . Vedanta sedang menguji kapsul sebagai tambahan untuk imunoterapi oral pada orang dewasa dengan alergi kacang.
Perusahaan ketiga, Prota Therapeutics of Melbourne, Australia, mengkomersialkan strategi serupa yang menggabungkan imunoterapi oral kacang dengan probiotik dalam kasus mereka, galur Lactobacillus yang biasa diresepkan untuk masalah pencernaan.
Mengelola seluruh mikrobioma dari donor bukan tanpa risiko: Empat pasien telah dirawat di rumah sakit, dan satu meninggal, akibat infeksi serius yang terkait dengan transplantasi tinja . Jadi beberapa peneliti berpikir mungkin lebih baik menggunakan spesies yang ditentukan secara tepat. Meskipun risiko ini melemahkan manfaat, “Anda cenderung tidak menyebabkan masalah yang tidak terduga,” kata Wayne Shreffler, yang memimpin pusat alergi makanan di Rumah Sakit Umum Massachusetts di Boston dan memimpin studi Vedanta.
